Não bastava a guerra, era ainda mister que outra calamidade pesasse também sobre estas nascentes colônias. A enfermidade das bexigas se introduziu na Ilha de Itaparica, depois em São Salvador, e estendeu os seus estragos ao norte da costa; quase trinta mil índios, que os Jesuítas tinham convertido, foram rapidamente levados pelo contágio. Este flagelo destruidor foi seguido do flagelo mais lento da fome; como se a atmosfera se tivesse corrompido, as plantas murchavam, e todas as produções da natureza pareciam atacadas de languidez e da morte como os homens. A fome ocasionou a segunda mortandade; de onze estabelecimentos formados pelos Jesuítas, seis foram destruídos, ou pela morte dos habitantes, ou pela deserção de grande número, que fugiam para o interior das terras buscando refrigério a tantos males.