Le roman se déroule à Venise au xvie siècle. Il s'ouvre par une conversation entre Sébastien Zuccato, peintre reconnu à son époque, et Le Tintoret. Zuccato est mécontent de ses deux fils, Francesco et Valerio, qui ont dédaigné la carrière de peintre pour devenir mosaïstes. Zuccato tente de convaincre le Tintoret de persuader ses deux fils de renoncer à se consacrer à la mosaïque, art qu'il juge bas et peu estimable. Le Tintoret prend la défense des mosaïstes en montrant l'intérêt de cet art qui remonte à l'Antiquité grecque et romaine et il plaide en faveur des mosaïstes italiens de l'époque, qui égalent voire surpassent leurs maîtres anciens.
Considéré par André Maurois comme un des meilleurs romans de George Sand, Les Maîtres Mosaïstes, roman vénitien, tout de charme et de vivacité, est aussi un texte d'histoire de l'art qui met en scène la querelle et le procès opposant deux ateliers de mosaïstes à Venise, en 1563. Le récit et les théories esthétiques sont intimement liés, l'argument principa portant sur la liberté de création, et d'interprétation du mosaïste par rapport au peintre qui donne le carton de la composition. En filigrane, apparaissent également les préoccupations esthétiques de l'entourage de George Sand.
Les Maîtres Mosaïstes sort enfin de l'oubli et nous apporte les lumières sur une riche période de l'histoire de l'art à Venise.