Florenz, 1494: Lisa Gherardini und Giuliano aus der machtigen Dynastie der Medici sind heimlich ein Liebespaar. Als die Medici aus der Stadt vertrieben werden, zwingt Lisas Vater die junge Frau zur Heirat mit dem viel alteren Seidenhandler Francesco del Giocondo. Doch ihr Herz hangt an ihrem Geliebten. Venedig, 1495: Leonardo da Vinci ist der beruhmteste Kunstler seiner Zeit. Als Giuliano de' Medici ihn bittet, Lisa zu portratieren, um seiner Geliebten auf diese Weise Nachrichten zukommen zu lassen, geht Leonardo auf das riskante Spiel ein. Dadurch gerat Lisa nicht nur in eine gefahrliche Verschworung - auch ihr Herz wird auf eine schwere Probe gestellt.