Un'accademia esclusiva, dove vige una rigida gerarchia tra gli studenti e dove il merito non viene determinato dai voti o dalle capacità ma dalla loro abilità nel gioco d'azzardo. In questo contesto si scatena una lotta senza quartiere tra i membri del consiglio studentesco che fanno a gara per acquistare sempre più importanza con le loro vincite e sottomettere, alla stregua di "animali domestici", tutti coloro che perdono e che diventano schiavi dei più titolati e scaltri.

Queste sono le regole della scuola privata di Hyakkaou che la bella e misteriosa Yumeko Jabami farà saltare mettendo in discussione la leadership di Mary Saotome, una delle migliori giocatrici della scuola, sua compagna di classe e padrona di Suzui, un giocatore mediocre schiavo di Mary e che Yumeko aiuterà a liberarsi dallo stato di bestia. Ma il vero scontro non sarà con lei, con la quale si scatenerà un antagonismo iniziale e che poi sarà prima schiava e poi sua alleata. Yumeko punta molto più in alto, fino ai vertici del potere del consiglio scolastico...

Il sesso è un altro elemento fondamentale di Kakegurui e rientra tra le caratteristiche della protagonista del fumetto, Yumeko. La ragazza neo iscritta alla scuola, che scompiglierà le carte in tavola grazie alle sue doti straordinarie nel gioco d'azzardo, si eccita sessualmente quando si trova davanti a una scommessa impossibile. Per lei vincere una scommessa impossibile vuol dire superarsi e raggiungere uno stato di piacere. E quando lo fa i suoi occhi brillano di un rosso intenso. Yumeko ha anche un'altra abilità: riesce a trascinare i giocatori più bravi e prudenti in scommesse pericolose nelle quali, non solo sono in gioco somme di denaro sempre più ingenti, ma la loro stessa vita.

"Vita o morte" è la scommessa finale che Yumeko deve vincere contro la sua vera e giurata nemica della storia: Kirari, una delle sorelle gemelle Momobami e presidentessa del consiglio studentesco. È una ragazza sadica e manipolatrice, la numero uno dei giochi d'azzardo. È stata lei a creare il sistema gerarchico di Hyakkaou e a provare piacere nel sottomettere tutti gli studenti meno abbienti o meno capaci di lei, per i quali favorisce i maltrattamenti e incentiva atteggiamenti di bullismo esasperato. Solo Yumeko pare tenere testa alla lucida follia di Kirari, grazie alle sue sconfinate possibilità economiche e alle alleanze che, col tempo, riesce a farsi all'interno della scuola.

Un bel giorno, Kirari decide che per contrastare l'avanzata di Yumeko e della sua casata Ja-Bami, organizza una grande gara dove a essere in palio non sono i soldi, ma i voti degli studenti per eleggere il nuovo presidente. Tra alleanze trasversali e trame complicate, Kirari metterà in discussione anche il legame con sua sorella gemella Ririka pur di conservare il potere.