Die Titelfigur Tom (genannt Onkel Tom) ist ein Sklave in Kentucky. Sein Herr Mr. Shelby behandelt ihn gut. Tom ist als Verwalter der Farm tätig. Er ist bekennender Christ und leitet regelmäßig die Gottesdienste der Sklaven. Als Tom jedoch aus Geldmangel verkauft werden muss, wird er von seiner Frau und seinen Kindern getrennt. Sein neuer Eigentümer Herr St. Claire ist ein gutmütiger, nachsichtiger Lebemann. St. Claires Tochter Eva entwickelt eine innige Freundschaft zu Tom, stirbt aber an Schwindsucht. St. Claire hat sich unter dem Einfluss seiner Cousine Ophelia, die ihm den Haushalt führt, zu einem Gegner der Sklavenhalterei entwickelt und will Tom freilassen. Sein plötzlicher gewaltsamer Tod durch einen Messerstich verhindert dies, und seine Witwe Marie denkt nicht daran, auf den Verkaufserlös zu verzichten. So gelangt Tom an Mr. Legree, der mit äußerster Brutalität eine Baumwollplantage betreibt. Als einziger Weißer wohnt er in einem heruntergekommenen Herrschaftshaus. Seinen Sklaven ist jede Menschlichkeit abhandengekommen. Es gelingt Mr. Legree, alle gegeneinander auszuspielen. Bei Tom gelingt ihm das nicht. Tom soll zum Aufseher über die anderen Sklaven werden, weigert sich aber, jemanden zu schlagen. Stattdessen übt Tom durch seine praktizierte christliche Nächstenliebe einen positiven Einfluss auf alle aus, was Mr. Legree besonders zuwider ist. Er will Tom durch körperliche Züchtigung dazu zwingen, seinen christlichen Glauben aufzugeben. Doch Tom widersteht und verzeiht sterbend seinen Peinigern. Mr. Shelbys Sohn, George Shelby, versucht nach dem Tod seines Vaters vergeblich, das Tom gegebene Versprechen einzulösen, ihn zurückzukaufen, kann ihn aber nur begraben und versprechen, gut für seine Familie zu sorgen. Daraufhin lässt er seine Sklaven frei, um sie gegen Bezahlung in seinen Dienst zu nehmen.