René est un jeune homme tourmenté par un besoin d'absolu que rien ne peut satisfaire ; il sent en lui un élan passionné, et rien de ce qu'il connaît ne lui semble mériter cet élan. C'est après avoir cherché en vain en France et en Europe quelque chose qui pourrait donner un sens à sa vie qu'il a fini par se retirer dans un village indien d'Amérique.
Ce roman fait suite à Atala (cf. ce titre) : après avoir écouté le vieil indien Chactas conter l'histoire d'Atala, René raconte à son tour sa vie. Extrait du Génie du Christianisme, où il illustrait l'idée que la vie est vide sans la religion, et publié à part (tout comme Atala) en 1802, ce roman a eu immédiatement un vif succès auprès d'une jeunesse en proie, comme René, à ce qu'on a appelé « le mal du siècle »